Le clonage humain

Clone, clonage, cloner, ces mots sont familiers au bactériologiste, au spécialiste de cultures tissulaires ou au généticien  moléculaire qui clone l’ADN. Tous ces types de clonages ne posent guère de questions éthiques délicates. Aujourd’hui, quand on parle de clonage dans les média, ce n’est pas de ces clonages qu’il s’agit mais c’est du clonage de type Dolly, c’est de reproduction non sexuée à l’identique d’organismes pluricellulaires aussi complexes que les mammifères, c’est de reproduction par transfert de noyau. L’intérêt principal du clonage humain serait l’obtention de cellules souches embryonnaires pluripotentes (embryonic stem cells, cellules ES) comme source de greffes autologues. Nous resterons sur ce terrain sans reprendre toutes les sortes de clonages possibles, pas même le clonage par scission gémellaire qui n’a d’intérêt qu’en médecine vétérinaire.

Le clone et sa nature

Pour réaliser le clonage d’un mammifère, la théorie est relativement simple et nécessite deux « ingrédients » principaux :

• un ovocyte frais et énucléé (car il ne se conserve pas au congélateur),

• le noyau d’une cellule somatique spécifiquement traitée, tel un fibroblaste.

Il reste alors à introduire le noyau dans la cellule et à enclencher le processus de division, par exemple par une décharge électrique. Au cours de ces manipulations, l’ovocyte est indispensable car c’est la seule cellule dont le cytoplasme contient les éléments capables de réinitialiser le noyau, c’est à dire de lui donner la capacité d’utiliser l’ensemble de son génome pour former une cellule totipotente à l’origine d’un être nouveau pouvant fournir tous les types de tissus.

Une question clé se pose immédiatement : la cellule initiale du clone est-elle un embryon ? Au delà des discussions sémantiques ou philosophiques, la biologie donne une réponse évidente : par définition, l’embryon de mammifère, créé par la fécondation, est le stade le plus précoce de son développement ; de même la cellule initiale du clone, créée par transfert de noyau, est le stade le plus précoce de l’être cloné. Si la cellule initiale de Dolly n’est pas un embryon de mouton, alors Dolly n’est pas un mouton, elle qui a pourtant donné naissance à des agneaux tout à fait standards : le clone existe donc à partir du moment de l’introduction du noyau dans l’ovule qui crée un nouvel embryon ; l’originalité de cet embryon est sa voie d’obtention par un mode asexué.

La technique du clonage, simple en théorie, est dans la réalité très compliquée et aléatoire : pour obtenir une brebis Dolly, il a fallu créer plus de 250 clones par le recueil d’un nombre encore plus grand d’ovocytes. Aujourd’hui, il n’est pas encore possible de cloner certains animaux, cependant les moutons, les vaches, les porcs, les chèvres et les souris sont « clonables » avec des fortunes diverses. Par clonage, on obtient rarement plus de 1 % de naissances vivantes, très souvent associées à diverses anomalies du placenta, de l’appareil cardiovasculaire, du système immunitaire ou à un syndrome comportant un tableau d’anasarque particulier avec macroglossie, grosse tête et hypertrophie hépatique.

Contrairement à ce que l’on imagine, si un clone possède exactement le même code génétique que son donneur, il en diffère cependant. Cette différence est nettement plus importante que celle qui sépare des vrais jumeaux ; indépendamment de la différence d’âge entre le donneur et le clone, et toutes les conséquences qu’entraîne cette différence d’âge, il ne faut pas oublier que l’ADN mitochondrial du clone sera différent de celui du donneur puisqu’il proviendra de la donneuse d’ovocytes. Personne ne connaît les conséquences de ce phénomène ni la nature et l’importance d’éventuels signaux intracellulaires entre l’ADN nucléaire, l’ADN mitochondrial et le cytoplasme.

Actuellement, aucun clonage humain n’a été réalisé et il n’est donc pas possible de savoir si cette technique sera facilement réalisable ou non. Quelle que soit cette difficulté, il faudra certainement trouver des dizaines, voire des centaines, d’ovocytes par clone créé avec succès. Cet obstacle que représente l’obtention des ovocytes est très important. L’obtention d’ovocytes nécessite en effet la réalisation d’une stimulation ovarienne suivi du prélèvement d’ovocytes par ponction sous échographie : c’est un geste qu’il est difficile de qualifier de bénin, et dont on connaît mal les conséquences à long terme s’il est réalisé de manière répété. Faire un geste médical « agressif » sans bénéfice individuel direct pour le sujet est indiscutablement condamnable sur le plan éthique. Par ailleurs, comment imaginer de ne pas indemniser les donneuses qui prendraient ces risques sans que cette compensation financière ne devienne une incitation ? En France et dans la très grande majorité des pays, faire le commerce de son corps n’est pas éthique ; si des pratiques de ce type ont encore lieu dans des pays pauvres ou en voie de développement, la tendance est Dieu merci à l’éradication de cette sorte d’esclavagisme. Loin de l’éthique et dans un soucis affirmé d’efficacité, certains chercheurs français souhaitent cependant une évolution de la loi pour changer ce principe intangible que sont la gratuité et l’anonymat qui s’appliquent à tous les dons lorsqu’un pronostic vital n’est pas en jeu.

Le clonage humain est actuellement envisagé sous deux modes : le clonage reproductif et le clonage thérapeutique. Il est important de souligner que ce distinguo est purement sémantique et ne repose sur aucune base scientifique. Comme le souligne le Parlement Européen dans son texte sur le clonage, « il n’existe aucune différence entre le clonage à des fins thérapeutiques et celui ayant pour objet la reproduction… » ; en effet la technique utilisée est strictement la même avant et pendant les 8 premiers jours de la vie, jusqu’au moment de l’implantation de l’embryon in utero ou de son maintien en éprouvette. En cas d’implantation, appelée transfert d’embryon, le clonage est dit reproductif ; sans transfert et avec la mise en œuvre de traitements adéquats in vitro, il est dit thérapeutique. Dans les deux cas, il s’agit sans discussion possible de clonage humain avec toute la remise en cause de la dignité humaine que cela implique.

Il n’est pas possible de dire que le clone, qui est capable de donner un nouvel individu complet, n’est pas un être vivant ; et comment dire qu’il n’est pas humain puisqu’il possède dans ses cellules et leur noyau la signature de l’humain : son génome ; jamais il ne pourra devenir éléphant, souris ou drosophile, sa seule destinée est de donner un homme. Au risque de se répéter, si un clone humain n’est pas un être humain, alors Dolly n’est pas un mouton. La question de savoir à quel moment le clone humain devient une personne humaine est d’un autre ordre : il ne s’agit plus de biologie mais plutôt de philosophie. L’amour de la sagesse voudrait d’ailleurs que l’on applique à l’être humain, qui donnera une personne humaine, le principe de précaution que nos hommes politiques invoquent si volontiers : dans l’incapacité de définir le moment auquel l’être humain devient une personne humaine, ce principe voudrait que l’on considère l’être humain comme une personne dès son début, dès le stade embryonnaire. Pourquoi n’applique t-on pas à l’homme, et à son petit, ce principe de précaution considéré comme essentiel lorsqu’il s’agit de vaches, surtout lorsqu’elles sont folles ou aphteuses ?

Le clonage reproductif

Aujourd’hui, le clonage humain dit reproductif est, en apparence, unanimement condamné mais, malgré cet interdit, plusieurs scientifiques ont affirmé leur ferme intention de réaliser à court terme le premier clonage d’un être humain. Il est difficile de concevoir une technique plus méprisante de l’homme que le clonage humain reproductif : si l’on réalise le clone d’un être humain, ce n’est pas pour lui, mais pour qu’il ressemble au donneur de noyau ; si l’on pouvait réaliser le clone d’Albert Einstein aujourd’hui, ce ne serait pas par hasard, pour concevoir un homme comme les autres, mais bien pour obtenir un bon physicien. Le sujet cloné ne peut avoir d’existence propre et ne restera jamais que l’image de son donneur. Comment alors ne pas prévoir de graves troubles de l’identité et de la personnalité ? Il est inconcevable qu’une femme porteuse d’un clone n’ait pas choisi avec le plus grand soin le sujet donneur : si le donneur est son mari, quel inceste d’avoir dans son lit le double de son enfant ! Si c’est elle-même la donneuse, quel narcissisme ! Si c’est un donneur étranger, quel donneur la femme porteuse va t’elle choisir pour porter son jumeau dans son sein, et quel adultère ! Même en cas de stérilité où le clonage paraît le seule moyen d’obtenir une grossesse, son principe même est une atteinte extrêmement profonde de l’identité et du respect dû au clone, donc de la dignité humaine. Malgré tout certains s’acharnent sur le clonage reproductif humain et vont même plus loin puisqu’un médecin américain essaie de cloner un bébé mort en implantant des noyaux de ses cellules dans des ovocytes de vaches ! Est-il nécessaire d’épiloguer sur des expérimentations aussi aberrantes ? Cette chimère serait-elle réellement un humain ? A priori oui par son code génétique nucléaire mais non par son ADN mitochondrial ; cela introduirait de l’ADN mitochondrial de vache dans l’humanité future… Où va t‑on ? Compte tenu des difficultés rencontrées pour obtenir un clone de mouton avec un ovocyte de mouton, compte tenu du grand nombre d’anomalies et de malformations rencontrées chez les clones (plus de la moitié), il est peu probable de pouvoir fabriquer à l’heure actuelle un clone chimérique homme-vache ; dans 10 ans, la question pourra se poser dans de tout autres termes. Le maïs transgénique est infiniment moins dangereux que ces expériences sur l’homme de quelques savants qui pensent que tout ce que la science permet doit être réalisé.

Les cellules souches

Mais revenons au clonage humain thérapeutique et à son intérêt comme source de tissus, c’est à dire de cellules souches humaines autologues. Les cellules souches (stem cells, cellules staminales) sont un centre d’intérêt spectaculaire en raison de leur capacité à se transformer en n’importe quel type cellulaire dans les organismes supérieurs ; cette transformation pourrait même peut-être s’effectuer à la demande. Cela provoquerait une évolution profonde de certains domaines de la médecine mais l’usage de ces cellules soulève des problèmes non seulement pratiques mais aussi éthiques.

Que signifie exactement l’appellation « cellule souche » ? Sans entrer dans des définitions techniques compliquées, ce concept désigne des cellules non spécialisées, capables de se multiplier à l’identique, c’est à dire indifférenciées, ou de se transformer en un ou plusieurs types cellulaires spécialisés de l’organisme : foie, peau, etc. Les cellules souches sont ainsi définies par leur potentialité de développement.

Le type même de cellule souche est la cellule embryonnaire initiale, le zygote, qui est à l’origine de toutes les cellules de l’organisme ; au fur et à mesure du développement embryonnaire, les cellules sont canalisées vers des voies de différentiation spécifiques et leur potentiel de développement se modifie ; les cellules souches de ces différentes voies se différencient seulement en quelques types de cellules : par exemple, les cellules souches dans le cerveau  donnent les différentes sortes de neurones et les autres cellules du système nerveux central.

Si l’existence de cellules souches pendant le développement était prévisible, leur existence dans les tissus adultes est plus surprenante : il existe par exemple dans le muscle et le système sanguin des cellules capables, en cas de besoin, de donner du muscle ou des cellules sanguines, mais aussi d’autres lignées.

Les cellules souches embryonnaires issue du clonage

Le but du clonage est d’obtenir un nouveau zygote par une voie non sexuée. Ce stade initial de l’embryon est appelé cellule souche totipotente car il est à l’origine de toutes les cellules de l’organisme, celles de l’embryon comme celles des annexes (placenta, membranes). Ensuite, pendant le développement embryonnaire précoce, les cellules possèdent toujours de remarquables facultés de différenciation en une large variété de types cellulaires. Ces cellules souches (cellules ES, embryonic stem cells ) peuvent être prélevées sur l’embryon et se multiplier au laboratoire ; quand elles sont replacées dans l’embryon, elles contribuent à la formation de tous les tissus, y compris les cellules germinales : de telles cellules sont appelées « pluripotentes » ; elles ne sont pas totipotentes car elles ne peuvent engendrer que des cellules de l’embryon lui-même. À un stade ultérieure, les cellules embryonnaires ne sont capables de produire que certains types de cellules moins diversifiées ; elles sont alors appelées « cellules embryonnaires multipotentes » (cellules EG, embryonic germ cells). Toutefois les limites entre totipotence, pluripotence ou multipotence sont encore imprécises.

Aujourd’hui, chez l’homme, les cellules souches embryonnaires sont obtenues à partir d’embryons issus de fécondations in vitro. Quand l’embryon comporte quelques centaines de cellules, ses cellules peuvent être dispersées, séparées les unes des autres et mises en culture. On peut obtenir de cette manière des cultures d’une vingtaine de types de cellules pluripotentes. L’autre voie d’obtention de cellules ES est bien sûr l’embryon issu du clonage humain, ce qui évite les difficultés d’ordre immunitaire. Il est autorisé dans certains pays comme la Grande-Bretagne et en passe de l’être en France si le Parlement suit les recommandations du premier ministre qui s’est clairement déclaré en faveur du clonage en souhaitant l’autorisation du « transfert de noyau ».

Cependant l’utilisation d’embryons humains pose des problèmes éthiques évidents puisque toutes ces expériences aboutissent à leur utilisation comme matériel d’expérimentation et à leur destruction ; ces embryons sont issus soit de la procréation médicalement assistée (embryons sans projet parental), soit délibérément produits par fécondation in vitro ou clonage. Un autre écueil éthique est la production, parmi ces cellules, de cellules germinales avec toutes les conséquences que cela peut avoir sur les générations futures. Une voie permettant de contourner cette difficulté est fournie par l’observation suivante : à l’âge adulte, les cellules de presque tous les tissus peuvent se renouveler, il existe donc une source de cellules nouvelles chez l’adulte : les cellules souches adultes.

Une alternative au clonage : les cellules souches adultes

L’existence de cellules souches sanguines est connue depuis longtemps et, chez la souris, une seule de ces cellules est capable de régénérer tous les types de cellules sanguines. Ce potentiel des cellules souches n’est pas réduit par leur source : des cellules musculaires et sanguines peuvent être obtenues à partir de cellules souches d’autres systèmes et exactement la même cellule souche sanguine peut régénérer tout le système sanguin aussi bien que du muscle strié. Les cellules souches sont aussi abondantes dans différentes régions du système nerveux central ; au laboratoire ces cellules en cultures peuvent facilement être différenciées en neurones, en oligodendrocytes, en astrocytes ou en cellules du système nerveux périphérique. Chez la souris, les cellules souches du système nerveux central peuvent même se différencier en cellules d’autres organes comme le sang, le muscle, l’intestin, le foie, le cœur, la peau, etc. Inversement des cellules souches du sang peuvent se différencier en cellules nerveuses.

Les cellules souches adultes semblent avoir les mêmes potentialités que les cellules souches embryonnaires ES mais l’on sait encore peu de choses sur la manière d’orienter leur différentiation vers le type de tissu désiré. Il semble cependant que cette différentiation soit facilitée par les facteurs de l’inflammation libérés lors des lésions tissulaires.

Certaines caractéristiques de régulation des cellules souches sont très originales : les cellules souches adultes sont reconnues dans l’organisme lorsqu’elles expriment un antigène spécifique (HLA-DR). Cette reconnaissance permet leur destruction par les lymphocytes et évite ainsi une multiplication non contrôlée. Lorsque les cellules souches n’expriment pas cet antigène, comme les cellules souches non histocompatibles ou les cellules souches embryonnaire, ce mécanisme de régulation ne peut plus fonctionner ; il existe alors un risque de multiplication excessive potentiellement dangereux.

L’utilisation de cellules souches somatiques adultes permettrait pourtant de contourner les problèmes éthiques liés à l’utilisation des cellules ES mais il y a encore beaucoup à apprendre sur la manière dont ces cellules se multiplient et se différencient.

Retombées cliniques de l’utilisation des cellules souches

La première utilisation thérapeutique des cellules souches est le remplacement cellulaire. Celui-ci est très utile pour les cellules sanguines, par exemple dans le traitement des leucémies, ou pour les greffes cutanées chez les grands brûlés. En cardiologie, l’injection de cellules souches musculaires adultes dans un infarctus du myocarde a permis d’obtenir de nouvelles cellules cardiaques fonctionnelles et contractiles. La thérapie cellulaire a aussi une action potentielle dans certaines affections cérébrales caractérisées par une perte en neurones : maladie de Parkinson et plus récemment chorée de Huntington.

Cependant il faut encore vaincre de nombreuses difficultés avant d’utiliser les cellules souches de manière efficace :

• les cellules ES (embryonnaires) perdent progressivement leur capacités de se différencier en type de tissu précis et présentent le risque de se multiplier de manière excessive ; l’introduction de gènes d’apoptose (autodestruction) pourraient théoriquement limiter ce risque de dégénérescence tumorale.

• la division des cellules souches adultes parait limitée en nombre et l’on ne sait pas encore comment les trouver facilement. Elles sont présentes dans le sang à raison de 50 cellules par millions.

Pourquoi les techniques de recherches en sont-elles en apparence à leurs balbutiements ? Vraisemblablement parce que les nouveautés sont maintenues confidentielles dans l’attente de prises de brevet. Pourquoi se pose-t-on des questions sur l’utilisation d’embryons humains alors que les essais préliminaires chez les primates ne sont pas encore réalisés ? Aussi honteuse que soit la réponse, il faut être franc : on veut utiliser des embryons humains car les embryons de singes coûtent plus chers et sont mieux protégés par les lobbies de défense des animaux que les petits d’hommes ; l’éthique est ici bien loin.

Il est donc extrêmement important de développer la recherche pour connaître les mécanismes qui contrôlent la naissance, la destinée et la mort de ces cellules souches adultes. Une banque de cellules souches adultes et de cellules souches issues du sang du cordon a déjà été créée en Italie pour fournir du matériel pour la régénération de tissus.

Conclusion

Le but principal du clonage humain dit thérapeutique est l’obtention de cellules souches ES. Cette technique ne va pas sans soulever des questions importantes et elle ne peut certainement pas emporter l’adhésion éthique de l’ensemble du corps médical et des patients. Le simple principe de précaution plaide aussi pour la non utilisation du clonage humain. En revanche, l’obtention de lignées de cellules souches adultes ne soulève pas les mêmes difficultés et il est souhaitable d’intensifier la recherche dans cette direction qui paraît pleine d’avenir pour les greffes et la thérapie cellulaire.

Il est regrettable que l’éthique soit souvent perçue comme un système d’interdits limitant la recherche scientifique, alors que la finalité de la véritable éthique est le bonheur et l’épanouissement de l’homme.

Quelques textes de base

• Rapport sur le clonage, la thérapie cellulaire et l’utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires. Sénat 24 février 2000.

• Stem cells, hype and hope. McKay R. Nature 2000;406:361-4.

• Résolution du Parlement européen sur le clonage des êtres humains. Document PE 293.752 du 7 septembre 2000.

• Les cellules souches adultes et leurs potentialités d’utilisation en recherche et en thérapeutique, comparaison avec les cellules souches embryonnaires. Rapport de l’Académie des Sciences réalisé à la demande du Ministre de la Recherche. Novembre 2000.

• Cellules souches humaines autologues et transfert de noyau, aspects scientifiques et éthiques. Académie pontificale pour la Vie. Janvier 2001.

Respect de la vie
Auteur :	Dr Henri Bléhaut, Centre Médical Jérôme Lejeune
Source :	article publié dans la revue Responsabilité n°2 éditée par le Sou Médical
Difficulté de lecture :	♦ Facile